【コラボ】裏・処方鑑査トレーニング：第４回

・問題の答え　

　あなたの判断が答えである。

　書籍「誰も教えてくれなかった　実践薬学管理」（以下、実践薬学管理）で紹介されているPISCS（CR-IR法）より計算すると、アメナリーフを高度腎障害（eGFR：30）かつCYP3Aを強く阻害するクラリスロマイシンを併用している患者に投与すると、添付文書には記載されていないが、アメナリーフのAUCが約５倍まで上昇する恐れがあると推測される。

・処方鑑査のポイント

　AUCの上昇がどれくらいのリスクに相当するのか考察する。インタビューフォームの薬物動態に関する項目より、アメナリーフは投与量に比例してAUCが上がる薬ではないことがわかる。下表より、投与量を６倍にしてもAUCは約３.２倍にしかならない。単純計算すると、AUC約５倍はアメナリーフ約4400mg（22錠）に相当する用量となる。この数値が、危険かどうか考える。

　AUCの上昇がどれくらいまで許容されているのか考察する。添付文書の薬物相互作用より、CYP3Aを強く阻害するリトナビルと併用した場合、アメナリーフのAUCは約２.６倍(2.34〜2.89）になるが、併用注意なので通常どおり処方可能である。つまり、AUCの上昇幅が2.89倍までなら問題ないと判断できる。これ以上、AUCが上昇したケースは記載されていないので、今回処方のAUC約５倍は未知の領域となる。ちなみに、高度腎障害の患者では、AUCが約１.８倍になる。

　参考として、ベルソムラとCYP3Aを強く阻害するケトコナゾールの併用では、ベルソムラのAUCが約２.８倍になる。併用禁忌であるクラリスロマイシンでは記載されていないが、２.５倍くらい上がるのではないだろうか。減量考慮であるジルチアゼムでは約２倍である。AUC上昇におけるリスクは薬品ごとに異なるので注意してほしい。数値だけを見て、判断しないことだ。

スボレキサントの薬物動態に対する併用薬の影響

1) ケトコナゾール本剤 (4mg単回) とCYP3Aを強く阻害するケトコナゾール (400mg 1日1回経口反復) を併用した際、スボレキサントのCmax及びAUCは23％及び179％増加した。

2) ジルチアゼム本剤 (20mg単回) とジルチアゼム (240mg 1日1回反復) を併用した際、スボレキサントのCmax及びAUCは22％及び105％増加した。

ベルソムラ：添付文書より引用

　ベルソムラのようにAUC約２倍は減量考慮で、AUC約２.５倍で禁忌相当と判断基準がわかれば良いが、アメナリーフではAUC上昇による禁忌がないため判断できない。ここで重要なことは、副作用が用量依存的に増えているかまた重大な副作用があるかである。インタビューフォームを見る限り、2400mg投与しても副作用が増えたという記載はないので、危険となる用量がどれくらいなのかわからない。また、重大な副作用として「多形紅斑」があるが、薬との因果関係が深いとは言い難い。

・私の考え

　アメナリーフによる腎障害は検査レベルでは報告されているが、実質的に問題となる腎障害はおこっていないため、AUC約５倍になっても腎障害がおこる恐れは低いと判断する。私なら、疑義照会をしないで、服薬フォローで対応する。処方変更を提案するための根拠が、AUC約５倍と腎障害の悪化懸念だけでは難しいと思った。賛否あると思いますが、あなたならどうしますか？

・参考文献

誰も教えてくれなかった　実践薬学管理より引用

アメナリーフ：インタビューフォームより引用